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  José Antônio Margoto - Endocrinologista Resumo Hirsutismo, acne e alopecia androgenética são dermatoses da unidade pilossebácea com manifestação cutânea e são dependentes dos androgênios. Esta revisão focalizará a morfologia da unidade pilossebácea e a biologia do folículo piloso; compreendendo estes tópicos será mais fácil explicar os mecanismos das doenças acima mencionadas assim como o seu tratamento. Novos
compostos terapêuticos
estão se desenvolvendo e suas ações serão focalizadas
em fases específicas do ciclo de crescimento dos pelos proporcionando
maior eficácia e segurança na abordagem destas doenças
1. Morfologia A unidade pilossebácea compreende o folículo piloso anexado a uma ou mais glândulas sebáceas; localiza-se na derme (3) No corpo humano, sòmente as regiões palmar das mãos, plantar dos pés, lábio inferior e pênis não contêm unidades pilossebáceas (3,13) O foliculo piloso é a estrutura que dará origem ao pelo; seu desenvolvimento é iniciado em torno do terceiro mês da vida fetal quando a epiderme começa a enviar invaginações para a derme subjacente que irão se transformar em folículo piloso e darão origem aos pelos (1,3).Seu desenvolvimento está completo em torno do oitavo mês de gestação, o que explica a presença de hirsutismo durante a vida fetal e na primeira infância (17). O pelo é uma estrutura epitelial e compreende duas porções principais: 1-haste capilar 2- raiz do pelo . A haste capilar é a porção do pelo situada acima do nível da epiderme enquanto a raiz do pelo é a porção localizada dentro do folículo (3) A haste do pelo é constituída de três partes: 1-medula : é formada por um eixo central de células fracamente queratinizadas e mal interconectadas.Está ausente no lanugo ou no velus humano. 2- córtex: representa a maior porção do pelo sendo formada por células alongadas mais queratinizadas; as células do córtex contém grânulos de pigmentos que dão cor ao pelo. 3- cutícula: é a camada mais externa da raiz do pelo constituída de células achatadas fortemente queratinizadas que o cobrem sob a forma de escamas formando um entrelaçamento que ancora fortemente o pelo no folículo; as células da cutícula não contem pigmentos (1,3,5).  A cor do pelo é determinada por pigmentos localizados no córtex; se o pigmento dominante for melanina a cor será preta, e se o pigmento principal for a feomelanina a cor será amarela ou vermelha (8). Cada folículo tem três bainhas envolvendo a raiz do pelo: 1-bainha externa da raiz que representa uma invaginação da epiderme situada entre a matriz germinativa e a superfície 2- bainha interna da raiz : desenvolve-se em torno do pelo separando-o da bainha externa da raiz, e estende-se apenas parcialmente pelo folículo. 3- bainha conjuntiva : é uma bainha de tecido conjuntivo constituindo uma extensão da derme que envolve toda estrutura epitelial do folículo piloso (1,3,5) . Na extremidade inferior do folículo está situado o bulbo que é a parte mais espessa e profunda. O bulbo contém a matriz germinativa, a qual recobre uma papila de tecido conjuntivo denominado papila dérmica (1,2,7). A papila dérmica é composta de fibroblastos especializados localizados na base do folículo, supondo-se que controla o número de células da matriz e assim o tamanho do pêlo (7,9). Na fase de crescimento as células da matriz germinativa multiplicam e se movem para cima dentro do folículo diferenciando-se em células do pelo e da bainha epitelial interna. Entre as células da matriz germinativas existem os corpos celulares de melanócitos que emitem prolongamentos longos contendo melanina que são fagocitados pelas células da matriz germinativa e assim conferindo cor ao pêlo (1,8). O corpo humano ao nascer é revestido por cerca de 5 milhões de folículos pilosos, não sendo formados folículos adicionais após o nascimento(9). As glândulas sebáceas são estruturas lobulares e saculares que com seus canais excretores abrem-se no terço superior do folículo abaixo de sua abertura externa; produzem o sebo cuja função é lubrificar os pelos e a pele (4). Cada folículo é provido de uma a seis glândulas sebáceas que nele se abrem (4). Em certas regiões as glândulas sebáceas podem se abrir diretamente na superfície da pele, particularmente no nariz, na região genital e perianal, na aréola, no mamilo e na pálpebra(4). No nariz os ductos maiores podem ser obstruídos por impurezas originando os cravos (4). As glândulas sebáceas são constituídas de células epiteliais denominadas sebócitos(1). O sebócito indiferenciado contem pouco citoplasma sendo dominado pelo núcleo, mas durante a diferenciação o citoplasma se distende com gotículas de lipídios que se coalescem e rompem a célula (7), constituindo a secreção do sebo. O tamanho da glândula sebácea é inversamente proporcional ao do pelo do mesmo folículo piloso, as maiores sendo localizadas em regiões da pele cobertas com pêlos velares ( 2,3 ). Na puberdade há um aumento na secreção de sebo pelas glândulas sebáceas estimuladas pelos androgênios o que explica a elevada incidência de comedões, pústulas e acne na adolescência. Os androgênios estimulam o desenvolvimento das glândulas sebáceas e a secreção de sebo, enquanto os estrogênios suprimem a secreção de sebo(1). O ácido 13-cis-retinóico provoca uma redução do tamanho da glândula sebácea e uma acentuada diminuição da secreção do sebo (1). Estrogênios, antiandrogênios e ácido 13-cis -retinóico podem ser usados no tratamento da acne vulgaris. O músculo erector do pêlo é um pequeno feixe de fibras musculares lisas presas à bainha conjuntiva do folículo piloso ao nível da porção mediana do mesmo. Sua contração determina que o pelo fica "arrepiado" e também comprime as glândulas sebáceas ocasionando excreção de sebo para a superfície (1). 
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| 2. Tipos de pelos A pele do corpo humano é revestida por diversos tipos de pelos. 1-Lanugem : é o pêlo que cobre o feto, e desaparece após o nascimento; é delgado,macio ,não pigmentado e não medulado.É produzido pelos folículos fetais e despreende normalmento no útero no sétimo ou oitavo mês de gestação ou então logo após o nascimento. (3,8,18) 2-Velus : é o pêlo que substitui a lanugem após o nascimento ; é macio, não medulado, fino (<0,1 mm), curto (< 2 cm. ) e raramente pigmentado.Pode ser encontrado normalmente nas faces das mulheres ou na área de calvície dos homens (3,8,18). 3-Pêlo terminal: é o pêlo que substitui o velus em determinadas áreas do corpo e em determinada idade da vida. É um pêlo mais comprido(> 2cm), mais grosso (até 0,6 mm ), pigmentado, visível e medulado. É encontrado nas axilas, regiões pubianas, sobrancelhas, cílios, barba, bigode e cabelos do couro cabeludo (3, 8,18 ). 3. Etapas de crescimento do pelo Os pelos crescem em fases cíclicas, em proporções diferentes para diferentes partes do corpo, e os modelos de crescimento podem variar de um indivíduo para outro. (3,8,18 ). O pelo humano apresenta três fases cíclicas de crescimento: 1- anagênese: fase de crescimento ativo. 2-catagênese: fase de transição, regressiva. 3-telogênese: fase de repouso (3,8,18). Assim, a fase de anagênese (fase de crescimento ativo) é caracterizada por intensa atividade mitótica da matriz; dura 2 a 3 anos, mas no couro cabeludo pode chegar até 8 anos. Na catagênese ( fase de transição) os folículos sofrem regreção de até 1/3 de suas dimensões anteriores e dura em média 3 semanas. A telogênese (fase de repouso) é a fase de desprendimento do pêlo e dura de 3 a 4 meses(3,8,18). Em um estado normal os cabelos do couro cabeludo encontram-se 85 % na fase de anagênese, 14 % na fase catagênese e 1% na fase de telogênese, constituindo tais percentuais o tricograma normal do couro cabeludo (2).  A maior parte das pessoas perde de 50 a 150 fios de cabelos do couro cabeludo por dia (4) Durante o ciclo do crescimento do pelo alterações estruturais ocorrem na papila; a papila é maior na plenitude da anagênese e torna-se menor e compacta na telogênese (11). Quando um pelo atinge um comprimento
definitivo ele se despreende para ser substituído por novo pelo.
Eflúvio
telógeno é a perda de grande quantidade de cabelo desproporcional ao
grande número de folículos que tem iniciado a fase telógena do ciclo
piloso em forma relativamente sincronizada (22). Pode ser observado com
o uso de drogas como heparina, cumarínicos, amitriptilina, dosepina,
haloperidol, lítio, carbamazepina, ácido valpróico, indometazina,
antiinflamatórios não esteróides, carbimazol, tiouracil, beta
bloqueadores , verapamil, etretinato ,acitretin, isotretinoina,
vitamina A , bromocriptina, levodopa, gentamicina, etambutol,
sulfasalazina, clorfibrato (22). Geralmente é manifestado três a seis
semanas após a ingestão da droga sendo caracterizado por uma perda
difusa do cabelo ou com uma perda de cabelo com um padrão androgenético
(22).
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| 4. Substâncias envolvidas no crescimento
do pelo humano
Diversas moléculas têm importante função no crescimento e diferenciação das células germinativas da matriz e no ciclo de crescimento do pêlo e citaremos a seguir as mais importantes. Na unidade pilossebácea os receptores de androgênios são encontrados no núcleo das células basais das glândulas sebáceas, dentro da bainha externa do folículo piloso e na papila dérmica (7). Os androgênios encurtam a anagênese e promovem a transformação de pelos terminais em pelos velares nas áreas sensíveis do couro cabeludo durante o desenvolvimento da calvície masculina e da alopecia androgenética processo denominado de miniaturização dos folículos (9 10,11). Na puberdade os androgênios transformam os pelos velares em pelos terminais nas áreas dependentes de andrógenos (9 10,11). As ações dos androgênios no crescimento do pelo são provavelmente mediadas pelo fator I e II de crescimento insulina-simile (7,8,10). A insulina tem o mesmo efeito o que pode explicar o padrão masculino de distribuição dos cabelos em algumas mulheres com hiperinsulinismo (8) Os corticosteróides inibem a atividade do folículo piloso provavelmente por ativação da morte celular programada (apoptose), efeito que pode estar associado com a perda de cabelos em resposta ao stress (9). Os estrogênios encurtam a fase de telogênese (repouso) e prolongam a fase de anagênese (crescimento) do folículo piloso (13). No segundo e terceiro trimestre da gestação ocorrerá uma proporção maior de cabelos do couro cabeludo na fase anagênese havendo no final da gestação um crescimento de cabelos mais intenso, comparando-se com mulheres saudáveis não grávidas (13). A tiroxina prolonga a fase de telogênese (13). O hipotiroidismo quando severo pode promover o eflúvio telógeno em mais do que 50 % dos indivíduos afetados (21) O fator básico de crescimento do fibroblasto (bFCF) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP) aumentam o número das mitoses das células papilares em duas a cinco vezes. (8). O fator beta de transformação do crescimento (FTC-b) inibe a proliferação de células da papila dérmica induzida por mitogênese (8). A papila dérmica secreta o fator I de crescimento insulina-simile (FCI-1) e o fator 7 de crescimento do fibrobasto que têm importante papel no desenvolvimento e ciclos de crescimento do folículo piloso (7,8,9). O fator de crescimento I insulina-simile (FCI-I) e a insulina aceleram o crescimento do cabelo e do folículo piloso (4) e conseqüentemente tem sido observado que os cabelos corporais em pacientes com hiperinsulinismo pode ter um padrão de distribuição masculino (7,8,9). O FCI-I protege contra a catagênese e sua ação pode explicada por uma atividade anti-apoptse e mecanismo de ação paracrino pode estar envolvido (1). A interleucina 1-a (IL-1a), interleucina 1-b (IL-1b) o fator de crescimento do fibroblasto (FCF), fator de crescimento epidérmico (FCE) e o fator a de necrose tumoral (FNT a) inibem crescimento do cabelo e do folículo piloso e podem estar envolvidas nos processos patológicos de alopecia (7,9). O paratormônio e o peptídeo HPT correspondente inibem o crescimento do cabelo e proliferação de células epidérmicas (8). Sumarizando os dados mais importantes, podemos afirmar que a anagênese parece ser iniciado , pelo menos em parte pelo FCE/FTC-a , sendo mantida pelo FCI-1. A catagênese é iniciada pelo, menos em parte, elo FCE/FTC-a, FTC-b e "downregulation" dos receptores de FCI-1 (1)  Figura 3: Via metabólica dos androgênios na pele. 3 b-HSD: enzima 3 b-hidroxiesteróide desidrogenase 17b-HSD: enzima 17b-hidroxiesteróide desidrogenase. CYP19: nome atual da citocromo P450 aromatase 5a-R : 5a-redutase. Na pele a dehidroepiandrosterona é convertida em androstenodiona pela enzima 3b-hidroxisteróide desidrogenase. A androstenodiona é transformada em testosterona pela enzima 17b- hidroxiesteróide desidrogenase, que atua de um modo reversível; 6 isoenzimas da 17b- hidroxiesteróide desidrogenase tem sido descritas e a isoenzima tipo 2 sendo ativa bioquimicamente nas glândulas sebáceas humanas(23). A testosterona é reduzida pela 5a-redutase (tipo 1 e tipo 2) a dihidrotesterona um androgênio três vezes mais potente.Androstenediona e testosterona são transformadas respectivamente em estrona e estradiol sob a ação da enzima CYP19 (antes cytocromo P450 aromatase) . A estrona pode ser interconvertida a estradiol-17b pela enzima 17b-hidroxiesteróide desidrogenase (23). O folículo piloso também contêm a enzima 5a-redutase que transforma a testosterona em dihidrotestosterona, um androgênio mais potente(8). Os androgênios atuam nas células da papila dos folículos que expressam receptores androgênicos promovendo a liberação por estas células de fatores de crescimento como o fator I de crescimento insulina-simile (FCI-I) que atuam de modo parácrino sobre o epitélio folicular estimulando o crescimento do folículo (8). A alopecia androgenética e a calvície masculina resultam de um encurtamento progressivo de sucessivos ciclos de anagem e os folículos geneticamente predispostos são gradualmente miniaturizados e os pelos terminais do couro cabeludo (cabelos) são substituídos por pelos velares ( 4,7). Existem vários mecanismos explicando a alopecia androgenética. Alopecia.A enzima CYP 19 (citocromo P450 aromatase) converte testosterona e androstenodiona em estradiol causando uma diminuição da quantidade de testosterona e dihidrotestosterona dentro da célula e protegendo o folículo piloso contra a miniaturização.Nos homens, os folículos pilosos da região frontal do couro cabeludo tem metade da quantidade de CYP 19 (aromatase) quando comparado com os folículos pilosos da região hospital. Mulheres exibem seis vezes mais CYP 19 (aromatase) na região frontal do couro cabeludo quando comparadas com homens com alopecia androgenética assim resultando em uma maior conversão de testosterona em estradiol e estrona, reduzindo a transformação de testosterona em dihidrotestosterona (6,14).Talvez isto explica porque as mulheres podem manter a linha frontal sem recesso na alopecia androgenética, porque as mulheres tem um padrão de perda de cabelos menos severo que os homens assim como os padrões típicos de alopecia androgenética no homem e na mulher. ( 6,14). A enzima 3 b-HSD converte dehidroepiandrosterona em delta 4 androstenodiona assim como transforma androstenodiona em testosterona;esta enzima tem intensa atividade dentro das glândulas sebáceas humanas e sua atividade é mais more intensa dentro do folículo piloso terminal alopécico(16).Na pele normal da fronte 90 % da atividade da 3 b-HSD estão localizadas dentro das glândulas sebáceas. No hirsutismo e na hipertricose ocorre um alongamento da anagem havendo um aumento anormal dos folículos pilosos de tal forma que os pequenos pelos velares são transformados em grandes pelos terminais (4). Diversos
mecanismos estão envolvidos no hirsutismo: 1-excesso de produção de
androgênios pelas glândulas adrenais e ovários 2-aumento da
sensibilidade local do folículo piloso a níveis normais de androgênios
circulantes devido a um aumento da atividade da 5a-redutase 3-
iatrogênico. 1- aumento do fluxo sanguíneo (diazóxido,
minoxidil). A unidade pilossebácea contém a enzima 5a- redutase (tipos I e II) que converte a testosterona em diidrotestosterona, um androgênio mais potente. A 5a- redutase I é expressa de modo predominante na UPS e fígado, enquanto a 5a-redutase II é expressa no aparelho genital masculino, pele genital e fígado. A nível da unidade pilossebácea os receptores de androgênios são encontrados nos núcleos das células basais das glândulas sebáceas e dentro da bainha externa da raiz do folículo piloso (2). A finasterida é um inibidor mais potente da 5a-redutase tipo II, e avanços no tratamento do hirsutismo são esperados quando forem desenvolvidos inibidores seletivos para a 5a- reductase tipo I. A acne tem uma elevada prevalência afetando aproximadamente 80 % da população entre os 11 e os 30 anos de idade, e atualmente esta prevalência está aumentando nos adultos principalmente nas mulheres jovens (21). A acne é uma doença multifatorial com vários mecanismos envolvidos mas o maior fator em sua patogênese para ser a excreção de sebo realizada pelas glândulas sebáceas e estimulada pelos androgênios (16). Pele suscetível a acne exibem um nível maior de 5a-redutase tipo 1 quando comparada com regiões não suscetíveis à acne(23). Pele exibindo acne produzem 2-20 mais dihidrotestosterona que a pele normal (24). Diferentes regiões da superfície corporal apresentam diferenças na sensibilidade aos androgênios. Assim, a pele normal da face mostra maior sensibilidade aos androgênios que a pele normal do dorso e conseqüentemente ocorrerá na face uma maior predominância de acne (24). Um bloqueador tópico do receptor de androgênio (antiandrogênio tópico) chamado RU58841 promove o crescimento dos cabelos no couro cabeludo e retarda o crescimento de pelos da barba e dos folículos pilosos corporais, sendo uma droga promissora (14). O conhecimento do ciclo do pêlo está aumentando e novas drogas que atuem sobre uma fase específica do ciclo do pêlo poderão surgir proporcionando maior eficácia e segurança quando comparado com os atuais compostos antiandrogênicos e progestacionais (12). Após a elucidação dos fatores principais de crescimento do pelo e sua modulação pelos hormônios esteróides, será apenas uma questão de tempo entender os mecanismos moleculares á nível do folículo envolvidos no hirsutismo (1). |
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| 5. Bibliografia
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